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J Korean Soc Laryngol Phoniatr Logop > Volume 33(1); 2022 > Article
양성자펌프억제제에 반응하지 않는 인두이물감 환자에서 “뮤코미스트Mucomyst®” 객담제거 및 상기도 염증치료를 통한 증상개선효과 평가 다기관, 단일군, 전향적 관찰 연구

Abstract

Background and Objectives

Globus pharyngeus is one of the most common symptoms of patients visiting otorhinolaryngology out-patient clinic, and usually long-lasting, difficult to treat, and frequently recurrent. Mucomyst®, N-acetyl cysteine is an inhalation agent mainly used for mucolysis and reducing inflammation in airway via antioxidative effect. The purpose of this study was to evaluate the efficacy of inhaled Mucomyst® treatment in patients with globus pharyngeus refractory to proton pump inhibitor (PPI).

Materials and Method

We prospectively evaluated the efficacy of Mucomyst® in relieving symptoms of globus pharyngeus refractory to PPI in nine medical centers. Three hundred and three patients enrolled and finally 229 patients finished the inhaled Mucomyst® therapy for 8 weeks. We analyzed the change of Reflux Symptom Index (RSI), Reflux Finding Score (RFS), Visual Analogue Scale (VAS) for globus, and Globus Pharyngeus Symptom Scale (GPS) after use of Mucomyst® for 4 and 8 weeks.

Results

The GPS, RSI, RFS, and VAS score significantly decreased serially in patients who finished 8 week-inhalation treatment. The GPS improvement gap was significantly correlated with initial GPS (p<0.001) in multiple regression analysis.

Conclusion

Inhaled Mucomyst® therapy was effective for the reduction of both subjective and objective findings in refractory globus patients. This study might suggest new treatment option for patients with globus. However, further thorough studies would be needed to assess the real effect of inhaled Mucomyst® treatment as a standard treatment for globus.

서 론

인두이물감(globus pharyngeus)은 인후부에 덩어리가 매달린 듯한 종괴감 혹은 무언가 걸린 듯한 느낌이다. 이전에 발표된 Rome II 분류법에 의하면 진단기준으로는 지난 12개월 동안 연속적일 필요는 없지만 최소 12주 이상 다음과 같은 소견이 동반될 때 진단할 수 있다[1]. 첫째, 지속적 혹은 간헐적으로 인후부에서 종괴감이나 이물감을 호소하며, 둘째, 식간에 증상이 발현하며, 셋째, 연하 곤란이나 연하통이 없고, 넷째, 병적역류, 아칼라지아 및 식도의 공피증처럼 병인을 가진 식도운동 장애가 없는 경우이다. 인두이물감은 임상에서 흔하게 볼 수 있는 증상 중 하나로 인구의 약 절반에서 간헐적으로 경험하며 대부분 중년여성에서 호발한다. 그러나 매일 증상을 호소하는 경우는 남녀에서 비슷하다고 보고되고 있다[2]. 인두이물감의 정확한 원인은 명확히 밝혀져 있지 않지만 다양한 병태생리가 관여하리라 생각되며, 그 중 인후두질환, 정신 심리적 요인, 인두 및 식도의 운동 이상, 위산 역류 등이 보고되고 있다[3]. 인후두 부위의 질환으로 만성 편도선염, 인두염, 갑상선 선종, 경부척추증, 인두 발적, 피열간 경피증(interarytenoid pachyderma), 후두 부종 및 피열 발적(arytenoid erythema) 등에서 인두이물감의 발생 빈도가 증가한다는 보고가 있다. 정신 심리적 장애와 인두이물감과의 관련성에 대하여는 불안, 우울 및 정신신체화 장애 등을 지닌 신경증 환자에서 유병률이 높은 것으로 알려져 있다[4].
인두이물감의 치료에 대해서는 아직 명확한 가이드라인이 제시되지 못하고 있다. 인두이물감은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있고, 모든 질환을 배제하기 위해서는 수많은 침습적이고 고가의 검사를 시행하는 수밖에 없다. 따라서 일반적으로는 가장 많은 인후두역류의 진단 및 치료를 위해 경험적으로 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI)를 진단적으로 투약하여(therapeutic trial) 확인하는 것이 일반적이다[3,5]. 하지만 양성자펌프억제제에 반응하지 않는 인두이물감의 경우 명확한 치료방법이 제시되고 있지 못하다. 다양한 진단 및 치료 전략이 제시되고 있고, 이중 진해/거담/습윤 등이 그중 한 방법이다. 많은 수의 환자에서 적극적인 양성자펌프억제제 치료에도 불구하고 증상의 개선을 보이지 않아 실제 임상 현장에서 환자 진료에 많은 어려움이 존재한다. 이는 양성자펌프억제제의 경우 위산 분비만을 억제하기 때문에 위산에 의한 후두의 손상은 막을 수 있으나, 위산 이외의 다른 성분에 의한 후두의 만성적인 자극과 후두 점막의 염증, 이로 인하여 발생되는 후두 내의 끈적한 점액에 대한 치료 효과를 기대하기 어렵다. 이에 본 연구진은 양성자펌프억제제에 반응하지 않는 인두이물감 환자에서 N-acetyl cysteine (NAC), Mucomyst를 사용하여 증상개선효과를 입증하고자 한다. Mucomyst는 잘 알려진 진해거담제로 가래를 동반한 다양한 호흡기 질환에서 널리 사용되고 있다. 많은 연구에서 NAC 약물 사용이 호흡기 계통의 염증성 질환에서 객담의 제거와 배출 능력의 개선과 함께 호흡기 점막에 발생된 염증을 감소시키는 효과가 보고되었다. 양성자펌프억제제에 반응하지 않는 인두이물감 환자를 대상으로 Mucomyst를 사용하여 증상개선효과를 평가하고자 하였다.

대상 및 방법

본 연구는 2020년 1월부터 2021년 12월까지 9개 연구 참여 의료 기관에서 인두이물감을 주소로 내원한 환자 중, 시험약 투약 이전에 양성자펌프억제제를 4주 이상 투약하였으나 증상의 호전이 없었던 19세 이상의 성인환자를 대상으로 전향적으로 8주간의 Mucomyst를 사용하여 인두이물감 증상개선효과를 평가하였다. 과거력 상 후두의 악성 또는 양성 종양 환자, 과거 후두 수술이나 경부에 방사선 조사를 한 경력이 있는 환자, 또는 소화기내시경 검사상 위식도역류질환 혹은 식도의 기질적 질환으로 진단되어 양성자펌프억제제 등 추가적인 치료가 필요한 자, 부비동 X선 검사 및 부비동 내시경 검사상 비부비동염이 의심되어 추가적인 치료가 필요한 자는 제외하였다. 총 303명의 환자를 환자군에 포함하여 연구를 진행하였고, 이중 74명의 환자가 8주의 치료 후 결과보고를 하지 못하고 누락되어, 229명이 최종연구에 포함되어 결과를 분석하였다(Fig. 1). 본 연구는 연구가 진행된 9개 기관의 기관별 임상연구윤리위원회(Institutional Review Board, AJIRB-MED-OBS-19-524)의 승인을 받아 이루어졌다.
양성자펌프억제제에 반응하지 않는 인두이물감 환자를 대상으로 치료시작 시, 진해거담제, Mucomyst, 치료 후(8주, 3회/일, 800 mg/회 분무) 각각 설문지 조사를 통해 증상의 변화를 평가하였다. 치료효과 판정은 4가지 항목을 이용하여 치료 전, 4주 치료 후, 8주 치료 종료 후 진행하였다. 참고문헌에 근거하여 일차 목적인 증상의 변화를 평가하기 위해 인두이물감 증상지수(Globus Pharyngeus Symptom Scale, GPS)를 측정하였다[6]. GPS는 인두이물감과 관련된 임상증상 12가지(이물감, 통증, 불편감 혹은 자극, 연하장애, 부종 등)를 증상정도에 따라 각 문항 당 0-7점, 총점 0-45점으로 평가한다. 역류증상지수(reflux symptom index, RSI)는 인후두 역류질환과 관련된 환자의 임상 증상 9가지를 각 문항 당 0-5점으로 점수를 매겨, 총점 0-45점으로 수치화 하였다[7]. 이차 목적으로 내시경소견의 변화는 객관적 평가척도인 역류관찰점수(reflux finding score, RFS)를 이용하여 측정하였고, 각 기관별로 동일한 이비인후과 전문의가 후두내시경 소견을 8가지 항목(성문하 부종, 후두실 폐쇄, 후두 발적, 성대 부종, 미만성 후두 부종, 후교련 비후, 후두 육아종, 후두 내 객담)별로 0-4점까지 점수화 하여 총점 0-26점으로 평가하였다[8]. 마지막으로 전체적인 환자의 증상정도를 10단계의 시각아날로그척도(visual analogue scale, VAS)를 통해 스스로 평가하도록 하였다.
통계 분석은 Statistical Package for the Social Sciences (SPSS version 28.0; IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 이용하였으며 normality plot test를 통하여 정규 검정을 하고, 정규분포를 따르지 않는 경우는 비모수 검정을 시행하였다. 반복측정 분산분석(repeated measures ANOVA)을 통하여 각 군의 증상변화효과에 대해서 판정하였으며 각 인자 및 PPI 사용기간, 증상기간, 성별, 나이를 이용하여 다중회귀분석(multiple regression analysis)을 시행하였다. p-value는 0.05 미만을 유의하다고 판정하였다.

결 과

전체 303명의 대상 환자 중 8주 치료 후 결과보고가 가능한 229명의 환자 중 남자는 101명, 여자 128명, 평균 나이 54.24±12.36세였다(Table 1). 내원 전 증상지속기간은 약 11개월, 양성자펌프억제제 사용기간은 약 4개월 정도였다. Mucomyst 흡입치료를 8주 간 지속한 환자에서 치료 전 GPS는 34.633±1.073에서 4주 사용 후 26.310±0.988로 감소, 8주 사용 후 20.668±0.963로 감소하였으며, GPS의 감소는 통계적으로 유의하였다. 주관적인 증상 척도인 RSI, VAS 역시 GPS와 유사한 정도의 치료반응효과를 보였다(Table 1 and Fig. 2). 객관적인 후두내시경 소견 역시 11.000±0.270에서 8주 간 분무흡입치료 후 8.231±0.187까지 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다.
다중회귀분석을 시행하여 GPS의 감소정도와 연관된 인자를 분석하였다. 내원 당시 GPS가 GPS의 호전정도와 유의하게 연관되었다(Table 2). 이 모델의 설명력은 R2=0.507로, 초기 내원 시 GPS 값 이외에는 증상호전 정도와 밀접한 연관을 보이지는 않았다.

고 찰

인두이물감의 치료에 관한 증거기반 치료지침은 아직은 명확히 제시되지 못하고 있는 것이 사실이다. 악성종양 등 치명적인 질환으로 이어질 가능성은 매우 낮으나, 증상이 매우 장기간 지속되며, 다양한 약물 치료에 불응하는 경우가 많다는 점을 감안하여, 치료의 주안점은 지속적인 설명 및 안심시키기에 두어야 하는 것이 적절한 임상적 접근이라 판단된다[2,9]. 아직까지는 인후두역류가 인두이물감의 주원인으로 제시되고 있으므로, 양성자펌프억제제를 포함하는 역류질환 치료가 첫번째로 시도되어야 하겠지만, 실제 증상조절 반응정도는 매우 다양하게 보고되고 있다[10]. 많은 인두이물감 치료 임상지침(treatment guideline)에서 적어도 3개월, 길게는 6개월까지의 양성자펌프억제제 치료를 권하고 있으나, 불응성 환자에서 이후 치료에 대한 명확한 제시가 없는 것이 사실이다.
인두이물감의 병인을 고려한 다음 단계의 치료방침 중 하나는 인지-행동치료가 되겠다. 인두이물감은 신체화장애(somatization disorder) 중 4번째로 가장 많은 증상으로, 인지행동치료를 통해 의학적으로 조절 및 설명되지 않는 증상의 개선을 시도해볼 수 있다. 최근에는 이비인후과에서 시행되는 언어치료가 증상개선에 도움이 된다는 여러 보고들이 있다[11]. 음성치료사의 지도 하에 목, 어깨 마사지 등을 통한 인후두 긴장이완, 인후두 청소(throat clearing), 음성의 남용 방지 등의 음성치료를 시행하는 것이 증상개선에 의미있는 효과가 있다는 전향적, 무작위 배정연구 결과도 보고된 바 있다[12]. 추가적으로 항우울제 등을 사용하는 것도, 난치성 인두이물감 환자에게 자주 동반되는 공황장애(panic disorder), 신체화장애, 주요우울증(major depression)의 치료와 더불어 이물감 조절에 도움이 되는 것으로 보고된다[13,14].
하지만 이러한 치료는 이비인후과 외래진료에 내원하는 많은 인두이물감 환자들이 호소하는 인후두 점막의 염증, 인후두의 만성적인 자극, 이로 인한 끈끈한 점액 및 객담 증상의 개선에는 미흡한 것이 사실이다. 또한 여러 보험진료 지침이나 임상진료 현실을 고려하면, 이비인후과 전문의가 인두이물감 환자에서 인지-행동치료나 항우울제 등을 적극적으로 사용하는 것은 쉽지 않은 것이 사실이다. 이에 본 연구에서는 실제 이비인후과 외래 진료 시, 쉽고 다양하게 사용되는 진해거담제, 기도 점액 용해제인 NAC, Mucomyst에 주목하였다. Mucomyst는 기관 및 폐질환에서 다양하게 투여되고 있는 기도 점액 용해제로 객담 및 점액의 점도를 낮춰서 배출을 쉽게하게 하는 목적으로 외래 및 입원환자 진료 시 다양하게 이미 사용되는 약품이다[15]. 흡입분무를 통해 인후두 및 기관지 안으로 투여된 Mucomyst는 가습, 습윤치료에 더해 주로 황화수소-이황화물(sulfhydryl-disulfide) 반응을 일으켜, 유리 황화수소기가 이황화물 결합을 개방하여 점액 및 객담의 점도를 낮추는 기전을 통해 배출을 용이하게 하는 작용을 한다. 또한, 최근에는 상기도 염증반응에서 증상의 유발 및 지속에 주요한 역할을 하는 것으로 알려진 세포전달물질, 사이토카인(cytokine) 분비 억제 및 세포 내의 활성산소(reactive oxygen species)를 제거하는 강력한 항산화효과(antioxidative effect)도 보유한 것으로 다양한 연구결과가 보고되었다[16]. 만성기관지염 환자에서 지속적으로 사용할 경우, 급성악화, 폐렴발생, 항생제 사용량 등을 유의하게 줄여주며, 증상개선에도 도움을 주는 것으로 알려져 있다. 또한 기도의 염증반응 및 면역반응에 의해 발생하는 만성기도질환인 천식에서도 NAC 치료가 기도 과민성을 호전시켜, 기침, 천명, 천식 발작을 줄여주는 효과를 보이기도 한다[17]. 따라서 본 연구자들은 이러한 Mucomyst의 다양한 효과가 인두이물감 환자에서 동반되어있는 객담, 점액의 과다 분비, 후두 점막의 염증 개선에 얼마나 효과가 있을지, 이러한 염증 및 객담, 점액 감소치료가 주관적인 이물감증상의 호전 및 후두내시경 소견의 개선으로 이어질 수 있을지에 대한 검증을 진행하고자 하였다.
본 연구에서는 양성자펌프억제제에 반응하지 않는 인두이물감 환자에서 Mucomyst를 8주 분무 흡입 투여하였을 때, 치료를 온전히 끝마친 환자군에서 유의한 주관적 증상 개선과 객관적인 후두내시경 소견의 호전을 확인하였다. 이러한 주관적 증상개선효과는 환자의 성별, 나이, 이전 유병기간 및 양성자펌프억제제 사용기간과는 유의한 연관을 보이지 않았으나, 최초 내원 시 인두이물감의 정도와 연관을 보였다.
이러한 희망적인 결과에도 불구하고 이번 연구에서 Mucomyst 투약의 개선점 또한 확인할 수 있었다. 가장 중요한 점은 본 연구는 단일군 관찰연구로 진행되어 정확한 효능비교가 어려운 상황에서, 환자들의 탈락이 비교적 높았다는 점이다. 303명의 대상 환자 중 74명의 환자들이 4주 혹은 8주 투약 후 내원하지 않았다. 환자의 순응도가 낮고, 탈락환자가 많다는 점은 결과 분석시점에서 치료효과가 있었던 환자들만 과대 포집되어 좋은 효능결과로 이어질 수 있을 것이다. 효과가 미진한 환자는 연구대상에서 제거되어, 치료기간을 완료한 환자들은 좋은 결과를 보이게 된 것으로 판단할 수 있다. 전체 연구대상군을 대상으로 원인 분석을 진행하지는 못하였으나, 일부 환자에서 투약 시 시간이 오래 걸리는 점, 사용이나 흡입기구의 불편감 등을 호소하여, 이에 대한 개선이 필요할 것으로 생각된다. 이전 인후두역류질환에서의 Mucomyst의 효과에 대한 다기관 연구에서도 약 10% 정도의 사용 중 인후두 불편감, 구역감, 불편감, 사용불편 등의 호소가 보고된 바 있다. 약 25%의 환자들이 투약불편, 증상개선정도 미흡 등의 이유로 계획된 8주간의 치료를 마무리하지 못해 향후 제형 변경 및 투약 방법 개선 등의 연구 개발, 순응도 개선을 위한 노력이 필요할 것으로 판단된다. 또한 치료개선정도를 명확히 예측할 만한 임상인자가 없다는 점, 특히 객관적 내시경 소견과 무관하게 초기 증상 호소가 심했던 환자들에서 증상 개선효과가 높았던 점을 감안하면, NAC의 객담, 점액감소효과 이외에도 위약효과 및 습윤, 가습효과가 많은 부분 작용했을 것으로 유추할 수 있겠다. 흡인치료의 가습효과나 위약효과를 배제하기 위한 대규모 무작위 대조군 맹검 임상시험을 통하여 Mucomyst 분무 흡입치료의 효과를 정확히 검증할 필요가 있을 것으로 판단된다. 하지만 아직은 명확한 치료가 제시되고 있지 못한 인두이물감 환자에서 인후두역류로 인한 점막의 염증 반응 개선 이외에도 양성자펌프억제제로는 호전되기 어려운 비특이적 증상을 호전시킬 수 있는 대안적 치료제로써 Mucomyst의 임상적 유용성을 기대해 볼 수 있었던 연구결과로 판단된다.

결 론

본 연구에서 양성자펌프억제제 불응성 인두이물감 환자에서 Mucomyst의 분무흡입치료는 치료를 계획대로 마무리 할 수 있었던 환자군에서 후두 내시경 소견 개선과 더불어 환자의 주관적 증상개선에 효과적인 것으로 나타나, 인두이물감 치료에 대안적인 방법으로 시도될 수 있을 것으로 판단된다. 하지만 분무 흡입 치료의 순응도가 낮은 점은 새로운 제형 및 투약방법 개발 등 극복해야할 점이며, 표준화된 용법 및 실제 임상적용 전에 추가적인 전향적 무작위 대조, 이중 맹검 효능 및 안전성 비교 연구가 필요하겠다.

ACKNOWLEDGEMENTS

This study was financially supported by the Boryung Pharmaceutical Co., Ltd.

NOTES

Conflicts of Interest

The authors have no financial conflicts of interest.

Authors’ Contribution

Conceptualization: Yoo Seob Shin, Byung-Joo Lee. Data curation: Jun-Ook Park, Kyoung Ho Oh. Formal analysis: Yong-Il Cheon. Funding acquisition: Seung-Won Lee, Sang Hyuk Lee. Supervision: Il-Seok Park. Validation: Sang Joon Lee. Writing—original draft: Hannah Park. Writing—review & editing: Yoo Seob Shin. Approval of final manuscript: all authors.

Fig. 1.
Flowchart for the globus pharyngeus-Mucomyst® trial.
jkslp-2022-33-1-20f1.jpg
Fig. 2.
Clinical outcome measurement of baseline and after 4 weeks, 8 weeks of inhaled Mucomyst® treatment. CI, confidence interval.
jkslp-2022-33-1-20f2.jpg
Table 1.
Patients clinical characteristics and clinical outcome scores of baseline and after inhaled Mucomyst® treatment
Characteristic Value
Age (yr) 54.24±12.36
Sex (male/female) 101:128
Duration of PPI (mo) 3.90±8.32
History of GERD (n) 68
Symptom duration (mo) 11.11±22.30
Baseline 4 weeks later 8 weeks later p-value
Globus Pharyngeus Symptom Scale 34.633±1.073 26.310±0.988 20.668±0.963 0.002
Reflux Symptom Index 21.210±0.534 16.786±0.470 14.039±0.482 <0.001
Visual Analogue Scale 4.769±0.151 3.620±0.146 2.939±0.139 <0.001
Reflux Finding Score 11.000±0.270 9.445±0.215 8.231±0.187 0.159

PPI, proton pump inhibitor; GERD, gastroesophageal reflux disease

Table 2.
Multiple regression analysis
Dependent variable Independent variable B β t p-value
GPS gap Sex -0.437 -0.020 -0.320 0.749
Age -0.040 -0.440 -0.751 0.454
Duration of PPI -0.188 -0.140 -0.1961 0.051
Symptom duration 1.830 0.075 1.283 0.201
GERD 0.043 0.087 1.218 0.224
1st GPS 0.334 0.486 7.694 <0.001
R2=0.507, R2adj=0.237

GPS, Globus Pharyngeus Symptom Scale; B, non-standardized beta coefficient; β, standardized beta coefficient; t, t-value; PPI, proton pump inhibitor; GERD, gastroesophageal reflux disease; R2, coefficient of determination; R2adj, adjusted coefficient of determination

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