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J Korean Soc Laryngol Phoniatr Logop > Volume 35(1); 2024 > Article
후두의 노화: 분자, 세포적 측면

Abstract

In South Korea, the elderly population is rapidly growing, projected to reach 20.6% by 2025. With increased social engagement among older individuals, the demand for voice-related interventions rises. Age-related changes in these structures impact vocal function and quality. Understanding the mechanisms underlying these changes is crucial for developing effective therapeutic approaches. The aging of the larynx occurs in each part of the cartilage, muscles, and vocal folds. The change in cartilage is most prominently characterized by ossification, which begins in the twenties and accelerates significantly after the age of 60. This ossification is particularly evident in the thyroid and cricoid cartilages. Muscle aging is characterized by a decrease in muscle fiber diameter, a reduction in gender differences, an increase in the proportion of type I muscle fibers, along with a decrease in myocyte function and the deposition of extracellular matrix and adipocytes. In the vocal folds, collagen increases, while type III collagen, which is involved in healing, decreases. Additionally, collagen production and breakdown decrease, as well as hyaluronic acid levels and factors involved in mucosal vibration, such as surface elastic fibers.

서 론

대한민국에서는 출산율의 감소로 노령화가 급격히 진행되고 있다. 통계청 자료에 따르면 65세 이상의 노령화인구는 2023년 우리나라 인구의 18.4%로, 향후 계속 증가하여 2025년에는 20.6%로 우리나라가 초고령사회로 진입할 것으로 전망하고 있다[1]. 이러한 노인에서 노년성 음성은 18% 이상으로 보고되고 있다[2,3]. 과거에는 노년성 음성을 노화에 따른 자연스러운 변화로 받아들였다면, 고령자의 사회활동 참여율이 점차 증가하여 2022년 65세 이상 취업자 수는 326만명, 고용률은 36.2%로 사회활동을 하는 노인에서 음성에 대한 요구도는 점차 증가하고 있다[1].
노인성 성대에 대한 연구는 세포, 조직, 후두경상의 모양, 음성 분석 등으로 다양하게 이루어지고 있다[2,4-7]. 노인성 성대에 대한 근원적인 치료가 이루어지려면 세포, 분자에서의 노인성 성대의 변화를 일으키는 기전을 확인해야 한다. 본 종설에서는 이러한 분자, 세포적 측면에서 연골, 근육, 점막에서의 후두의 노화에 대해 다루어 보고자 한다.

본 론

노화에 따른 후두연골의 변화

후두의 골격은 연골로 이루어져 있다. 후두의 연골은 조직학적으로 유리연골(hyaline cartilage)과 탄성연골(elastic cartilage)로 이루어져 있다. 탄성연골은 압력에 강한 특성이 있으며 기도의 골격을 구성하는 후두연골의 대부분은 유리연골로 구성되어 있다[8]. 탄성연골은 연골 조직 내 탄성섬유를 다량 포함하는 것이 특징이며 후두 내에는 후두개 연골, 발성 중 접촉이 자주 일어나는 피열연골의 근돌기를 구성한다[9]. 노화가 진행하면 유리연골은 골화가 진행하는 것이 특징이다. 연골의 골화는 카데바의 조직학적 소견 및 컴퓨터단층전산촬영, 자기공명영상 이미지를 통한 연구가 이루어졌다[8,10]. 연골의 골화는 23세에서도 관찰이 되었다. 갑상연골과 윤상연골의 대부분은 골화가 진행되는데 양측이 대칭적 골화가 진행되는 것이 특징적이다. 갑상연골은 골화의 정도가 나이와 비례하여 증가하여 골화를 바탕으로 나이의 예측을 시도하기도 한다[10]. 반면 윤상연골의 경우 골화와 나이가 통계학적으로 직접 상관관계를 보이지는 않는다. 또한 부위별 변화를 살펴보면 윤상연골의 경우 부위별 골화의 차이가 있어 가측의 판형 부분에서 골화가 먼저 진행되며 중심의 아치 부분의 골화가 가장 늦게 진행된다[6,8].

노화에 따른 후두 근육의 변화

후두 근육은 크게 후두의 골격 내측에 위치하며 직접적으로 성대의 움직임을 조절하는데 관여하는 후두내근과 후두 골격의 외측에서 후두의 전체 움직임을 조정하는 후두외근으로 분류된다[11]. 후두의 근육은 근육의 분류에서 골격근(skeletal muscle)으로 이루어져 있다. 일반적인 골격근의 노화에 따른 변화는 널리 알려져 있다. 근육은 느린 수축을 주로 담당하는 I형 섬유와 빠른 수축을 담당하는 II형 섬유로 구성되어 있고, II형 중 산소대사를 하는 IIa형 섬유와 당분해 대사(glycolytic)를 하는 IIb형 섬유로 다시 나뉜다. I형 섬유는 느린 수축을 담당하지만 오랫동안 근육의 에너지를 유지할 수 있어 주로 자세유지에 관여하는 근육을 구성하며 II형 섬유는 단시간 수축을 반복하는 근육을 구성한다[12]. 근육의 노화가 진행되면 근육위성세포(muscle satellite cell)의 수와 개수가 감소한다. 근섬유중 II형 섬유의 감소가 더욱 특징적이다. 이는 종국에 붉은 섬유(red fiber)라고 불리는 I형 근육 섬유의 군집으로 보이는 섬유모양의 근육으로 변화를 유발한다. 위성세포의 감소는 결국 근육의 재생 및 새로운 근세포의 생성능의 감소를 불러일으켜 근육의 전반적 위축 및 기능 저하를 유발한다[13-15]. 근세포(myocyte)는 감소하며 근세포가 감소한 부위에 간질성 섬유 및 지방세포가 침착하게 되며 전체 근육의 모세혈관은 감소하는 변화를 보인다. 이러한 전반적 골격근 이외 후두근육에 대한 연구는 많이 진행되지 않았다[12].
카데바를 통해 다양한 연령의 후두근육을 분석한 연구가 2004년도에 Jennekens에 의해 보고되었다[16]. 총 23구의 카데바를 분석한 해당 연구는 생후 4일 영아부터 88세까지 다양한 연령의 성대를 분석하였다. 신생아에서는 I형 섬유의 비율이 매우 적으나 성인에서는 I형 섬유가 50프로 내외를 차지하며 성인과 노인 사이의 통계학적 유의한 차이는 발견되지 않았다. 특징적인 것은 성인 남녀에서 가장 큰 근섬유의 직경이 남자에서 더 큰 것이 관찰되었는데, 이러한 차이는 노화가 진행되며 줄어든다. 근세포 이외 결체조직, 지방세포는 노화에 따라 증가하며 근육 세포내의 미토콘드리아 활동이 나이가 들수록 더 편차가 커졌다. 다른 연구에서도 비슷한 결과를 보였다. 노화가 진행될수록 근섬유의 평균 직경이 줄어드는 것이 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, 기존 연구와 마찬가지로 남녀의 근섬유 직경의 차이는 성인에서 특징적이었고 노화가 진행되면서 통계학적으로 유의한 차이는 보이지 않았다[13]. 가장 최근의 연구에서도 근육 다발의 면적이 나이가 들수록 모두 감소하는 것이 확인되었다[15].
성대근육의 노화연구는 동물을 대상으로도 발표되었다. 노화 쥐를 이용한 연구에서 노화가 진행될수록 근섬유의 수와 근섬유의 직경은 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 흥미로운 점은 윤상갑상근에서 노화에 따른 변화가 가장 뚜렷하고 후윤상피열근에서는 해당변화가 관찰되지 않았다[17]. 노화에 따른 근육의 감소의 치료로 양을 이용하여 후두신경을 직접적으로 자극한 연구에서 이러한 노화에 따른 변화의 회복을 관찰하였다. 후두전극을 직접 자극했을 때 II형 근섬유의 직경의 증가가 관찰되었으며 근육의 성장과 관련된 지표인 myostatin, 인슐린성장인자-1 (insulin growth factor-1)이 증가하는 것을 관찰하였다. 큰 근섬유와 근육부피와 연관된 peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) C1A의 발현도 증가하였다. 반면 노화의 지표 중 하나인 미토콘드리아 대사와 관련된 전사인자 A (transcription factor-A)는 변화가 나타나지 않았다. 흥미로운 점은 양을 이용한 연구에서도 되돌이 후두신경의 자극으로 갑상피열근 및 후윤상피열근 모두가 자극이 되는데 이러한 변화는 후윤상피열근에는 관찰되지 않았다[18].

노화에 따른 성대의 변화

성대는 점막, 점막 하 고유층, 인대로 구성되어 있다. 성대의 상피는 상피세포로 이루어져 있으며 상피 심부에 고유층이 위치한다[19]. 고유층은 레인케씨 공간이라고 불리우며 성대의 재생에 관여한다. 고유층은 주로 콜라겐과 하이알루론산으로 구성되어 있다[20]. 고유층 및 상피세포층 모두는 노화에 따라 두께가 감소한다. 특히 고유층의 변화는 남자에서 더 큰 것으로 보고되어 있다. 세포 밀도가 감소하며 이는 노화에 따른 일반적 세포의 변화와 일치한다[16]. 고유층에서는 섬유 조직의 변화가 두드러진다. 제I형 콜라겐은 주로 인장력에 역할을 하여 제III형 콜라겐은 주로 고유층에 많이 분포하며 탄력성과 연관되어 있다. 고유층 내의 하이알루론산은 점탄성에 영향이 있다. 성대의 노화가 진행되면 고유층 내의 탄성섬유의 표면이 거칠어지며 방향의 일관성이 작아진다. 콜라겐을 분석한 연구에 따르면 고유층의 천층은 프로콜라겐이 많이 분포한다. 중간층은 프로콜라겐과 성숙한 콜라겐이 비슷하고 심층에는 주로 성숙한 콜라겐이 분포한다. 노화가 진행될수록 I형 콜라겐의 비율이 증가하고 III형은 감소함이 보고되었다[2-4,21]. III형 콜라겐은 조직의 상처가 생겼을 때 재생 및 세포증식때 증가하는 조직으로 III형 콜라겐의 감소는 성대의 치유능력 감소를 의미한다[22]. 이러한 연구는 동물실험에서도 비슷한 양상을 보였다. 노화쥐를 이용한 조직학적 분석에서 I형 콜라겐은 증가하고 세포밀도는 감소하였고 엘라스틴이 감소하는 것이 보고되었으며, 다른 연구에서 콜라겐은 증가하나 프로콜라겐은 I, III형이 모두 감소함을 보여주었다. 하이알루론산 대표 인자인 Has 1, 2, 3 모두 감소하였다. 콜라겐의 분해에 관여하는 기질금속단백질분해효소(matrix metalloproteinase) 2, 9형도 감소하였다[23-25]. 사람 카데바 세포에서 mRNA를 분석하였을 때 노화된 성대에서는 I형, VI형 콜라겐과 파이브로넥틴이 모두 감소한 것을 확인하였다. 엘라스틴의 경우에는 전체 성대를 mRNA 분석할 때는 노화성대에서 더 증가하는 것으로 보고되었으나[26], 성대의 부위별로 조직학적 분석을 시행하였을 때 노화성대에서는 성대의 진동에 탄성섬유가 필요한 천층에의 분포는 감소하고 심층에만 관찰되는 것을 확인하였다. 즉, 성대 점막의 진동에 중요한 탄성섬유는 감소한다. 섬유아세포(fibroblast)는 이런 성대를 구성하는 탄성섬유, 콜라겐 섬유와 세포간 기질인 글라이코사미노글리칸, 하이알루론산을 생성한다[22,26]. 섬유아세포를 분석하였을 때 노화된 성대에서 분리한 섬유아세포는 개대 배양을 거듭할수록 형태학적 변화 및 증식능의 감소가 노화된 세포와 일치되는 결과를 보였다[16]. 세포의 노화와 관계된 텔로미어의 길이 또한 노화된 상태에서 감소하는 것이 관찰되었다[22]. 다른 연구에서는 세포수보다 섬유아세포의 증식능과 관련된 Ki-67이 감소함을 보고하였고, 투과전자현미경을 통한 형태학적 분석에서 활성화된 섬유아세포에서 보이는 거친면소포체(rough endoplasmic reticulum)가 감소한 것이 관찰되었다.
성대에서 노화에 따른 변화는 콜라겐 및 세포외 기질을 생성하는 섬유아세포의 기능저하가 가장 큰 역할을 담당하며, 콜라겐을 생성하는 프로콜라겐의 감소, 콜라겐을 분해하는 능력의 감소가 섬유 및 세포외 기질의 조성을 변화시키면서 발행산다.

결 론

후두의 노화는 연골, 근육, 성대 각 부분에서 일어난다. 연골의 변화는 골화의 진행이 가장 특징적이며, 20대부터 골화가 진행되며 60세 이상에서 급격히 진행한다. 이러한 골화는 갑상연골, 윤상연골에서 뚜렷히 일어난다. 근육의 노화는 근섬유의 직경감소, 남녀 차이의 감소, I형 근섬유 비중의 증가와 더불어 위성세포의 기능감소, 세포외 기질 및 지방세포의 침착이 특징적이다. 성대에는 콜라겐은 증가하나 치유능에 관여하는 III형 콜라겐의 감소, 콜라겐의 생성, 분해능이 모두 감소하며 하이알루론산, 표면의 탄성섬유 등 점막 진동에 관여하는 인자들이 감소한다.

ACKNOWLEDGEMENTS

None

NOTES

Funding Statement

None

Conflicts of Interest

The author has no financial conflicts of interest.

REFERENCES

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